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適應(yīng)癥本品適用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。
用法用量本品的推薦劑量為每日80mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。 如果漏服本品1次，則應(yīng)補(bǔ)服本品，除非下次服藥時(shí)間在12小時(shí)以內(nèi)。 本品應(yīng)在每日相同的時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。 劑量調(diào)整 根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg，每日1次。
【藥品名稱】
通用名稱：奧希替尼、奧西替尼、甲磺酸奧希替尼片、奧斯替尼、Osimertinib 、AZD9291(曾用名)
商品名稱：泰瑞沙
【產(chǎn)地】
孟加拉
【用法用量】
本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。
在使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC前，首先需要明確EGFR T790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定存在EGFR T790M突變方可使用本品治療(詳見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
1、劑量
1）本品的推薦劑量為每日80mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。
2）如果漏服本品1次，則應(yīng)補(bǔ)服本品，除非下次服藥時(shí)間在12小時(shí)以內(nèi)。
3）本品應(yīng)在每日相同的時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。
2、劑量調(diào)整
根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg，每日1次。
【給藥方法】
1、本品為口服使用。本品應(yīng)整片和水送服，不應(yīng)壓碎、掰斷或咀嚼。
2、如果患者無(wú)法吞咽藥物，則可將藥片溶于50mL不含碳酸鹽的水中。應(yīng)將藥片投入水中，無(wú)需壓碎，直接攪拌至分散后迅速吞服。隨后應(yīng)再加入半杯水，以保證杯內(nèi)無(wú)殘留，隨后迅速飲用。不應(yīng)添加其它液體。
3、需要經(jīng)胃管喂飼時(shí)，可采用和上述相同的方式進(jìn)行處理，只是最初溶解藥物時(shí)用水15mL，后續(xù)殘余物沖洗時(shí)用水15mL。這30mL液體均應(yīng)按鼻胃管生產(chǎn)商的說(shuō)明進(jìn)行喂飼，同時(shí)用適量的水沖洗。這些溶解液和殘余液均應(yīng)在將藥片加入水中后30分鐘內(nèi)服用。
【不良反應(yīng)】
安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(不考慮因果關(guān)系)
在兩項(xiàng)全球單臂臨床試驗(yàn)中(AURA擴(kuò)展研究II期部分和AURA 2研究)獲得了411名既往接受過(guò)治療的T790M突變陽(yáng)性的NSCLC患者使用本品的安全性數(shù)據(jù)，這些患者服用的劑量為每日80mg。411例患者中，333例暴露于本品治療至少6個(gè)月；97例患者暴露至少9個(gè)月；但是，無(wú)患者暴露達(dá)12個(gè)月。
1、本品治療組患者中最常見(jiàn)(>20%)不良事件為腹瀉(42%)、皮疹(41%)、皮膚干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。
2、導(dǎo)致劑量減少或中斷治療的最常見(jiàn)不良事件為心電圖QTc間期延長(zhǎng)(2.2%)和中性粒細(xì)胞減少(1.9%)。2%或2%以上患者報(bào)告的嚴(yán)重不良事件為肺炎和肺栓塞。
3、本品治療組4例患者(1%)出現(xiàn)致死性間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者報(bào)告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心腦血管意外/腦出血(2例患者)。
4、本品治療組5.6%患者因不良事件而中止治療。導(dǎo)致中止治療的最常見(jiàn)不良事件為間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎和腦血管意外/腦梗死。
表2 兩項(xiàng)全球單臂研究中發(fā)生率>10%的所有NCICTCAE*級(jí)別的不良事件及發(fā)生率>2%的NCI CTCAE* 3-4級(jí)不良事件
安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(明確為藥物不良反應(yīng)的部分)
表3列舉了服用本品的患者中常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率。
不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類(SOC)進(jìn)行列表。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類內(nèi)部按發(fā)生頻率對(duì)ADR進(jìn)行了排列，其中頻率最高的ADR居首。在每個(gè)頻率類別內(nèi)則按嚴(yán)重程度的降序?qū)DR進(jìn)行排列。
此外，依據(jù)CIOMS III的常規(guī)概念對(duì)每項(xiàng)ADR相應(yīng)的發(fā)生頻率進(jìn)行了歸類，這些發(fā)生頻率的類別為：極常見(jiàn)(≥1/10)；常見(jiàn)(>1/100至<1/10)；少見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100)；罕見(jiàn)(≥1/10,000至<1/1,000)；極罕見(jiàn)(<1/10,000)；不詳(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì))。本節(jié)僅納入了已經(jīng)結(jié)束的研究獲得的數(shù)據(jù)，在這些研究中，患者的暴露量是已知的。
表3. AURAa研究期間報(bào)告的藥物不良反應(yīng)
AURA 17 安全性數(shù)據(jù)總結(jié)
在亞太地區(qū)II期研究(表 4. AURA 17，參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])中獲得了171名(其中148名為中國(guó)患者)既往接受過(guò)治療的T790M突變陽(yáng)性的NSCLC患者使用本品的亞太人群安全性數(shù)據(jù)，這些患者服用的劑量為每日80mg。
AURA 17的安全性數(shù)據(jù)與全球II期安全性數(shù)據(jù)一致。絕大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1或2級(jí)。最常報(bào)告的ADR有：腹瀉(29%)和皮疹(20%)。AURA 17研究中，CTCAE 3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率為14%。在以每日80mg的方案接受本品治療的患者中，因ADR減量的患者占0.6%。有1.2% 的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常而提前停藥。
AZD9291特定藥物不良反應(yīng)的描述
1、間質(zhì)性肺病(ILD)
II期研究期間，有6.2%的日本裔患者出現(xiàn)了ILD，而非日本裔亞裔患者和非亞裔患者的發(fā)生率分別為1.2%和2.4%。ILD或ILD樣不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.7個(gè)月(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
2、QTc間期延長(zhǎng)
AURAex和AURA2研究的411名患者中， 1名患者(0.2%)的QTc間期延長(zhǎng)，并超過(guò)了500ms，有11名患者(2.7%)的QTc間期較基線值延長(zhǎng)了60ms以上。對(duì)本品進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)分析預(yù)測(cè)，QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率會(huì)出現(xiàn)濃度依賴性增加。AURAex或AURA2研究期間無(wú)心律失常事件報(bào)告(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
3、心肌收縮力改變
AURAex和AURA2研究中(N=411)，具有基線和至少1次隨訪的LVEF評(píng)估的患者中2.4%(9/375)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。
4、老年患者
在臨床研究期間服用奧希替尼的患者中(N=411)，有46%的年齡達(dá)65周歲或以上，有13%的年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(<65歲)相比，年齡≥65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整(暫停用藥或減量)的不良反應(yīng)的人數(shù)更多(23% vs. 17%)。這兩類患者。和年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級(jí)或以上的不良反應(yīng)更多(32% vs. 28%)。
5、可疑不良反應(yīng)的報(bào)告
藥品獲得批準(zhǔn)后，報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要。此舉能夠保證對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測(cè)。
【禁忌】
對(duì)活性成分或任何輔料過(guò)敏。
本品不得與圣約翰草一起服用(見(jiàn)[藥物相互作用])。
【注意事項(xiàng)】
1、EGFR T790M突變狀態(tài)的評(píng)價(jià)
當(dāng)考慮使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC時(shí)，首先需要明確EGFR T790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法對(duì)采自組織樣本的腫瘤DNA或血漿樣本中獲取的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)進(jìn)行檢測(cè)。
在對(duì)腫瘤DNA(通過(guò)組織或血漿樣本)的T790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，必須使用穩(wěn)健、可靠和敏感的檢測(cè)方法。
通過(guò)組織或血漿檢測(cè)后，如果T790M突變?yōu)殛?yáng)性，則提示可使用本品治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測(cè)，且結(jié)果為陰性，則在可能的情況下應(yīng)再進(jìn)行組織檢測(cè)，這是由于血漿檢測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。
2、間質(zhì)性肺病(ILD)
在臨床研究中，在使用本品的患者曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質(zhì)性肺病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)。暫停用藥后，上述絕大多數(shù)事件均會(huì)改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導(dǎo)性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動(dòng)性ILD證據(jù)的患者(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
臨床研究期間，在接受本品治療的1221名患者中，有2.9%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)，其中有0.3%的受試者死亡。在兩項(xiàng)II期研究期間，接受本品治療的411名患者中有11名(2.7%)報(bào)告了ILD或ILD樣不良反應(yīng)，其中3或4級(jí)不良事件占0.7%，有1%的患者死亡。研究期間，有6.2%的日本裔患者出現(xiàn)了ILD，而亞裔患者和非亞裔患者的發(fā)生率分別為1.2%和2.4% (見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
仔細(xì)檢查出現(xiàn)肺部癥狀(呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱)急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在對(duì)這些癥狀查找病因時(shí)，應(yīng)暫停本品的用藥。如果確診為ILD，則應(yīng)永久停用本品，并采取必要的治療措施。
3、QTc間期延長(zhǎng)
在服用本品的患者中出現(xiàn)過(guò)QTc間期延長(zhǎng)。QTc間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速)或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。AURAex或AURA2研究期間無(wú)心律失常事件報(bào)告(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。通過(guò)靜息心電圖(ECG)檢測(cè)，這兩項(xiàng)研究排除了心臟節(jié)律或傳導(dǎo)方面出現(xiàn)臨床顯著性異常的患者(如QTc間期>470ms) (見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
如果可能，患有先天性長(zhǎng)QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品?；加谐溲孕牧λソ?、電解質(zhì)異常或使用已知能夠延長(zhǎng)QTc間期的藥物的患者應(yīng)定期接受心電圖(ECG)和電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。至少兩次獨(dú)立心電圖檢測(cè)提示QTc間期>500ms的患者應(yīng)暫時(shí)停用本品，直至QTc間期<481ms或恢復(fù)至基線水平(如基線QTc間
期>=481ms)，此時(shí)可恢復(fù)用藥，但應(yīng)按表1進(jìn)行減量。合并出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)和下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速、多形性室性心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重性心律失常的癥狀或體征。
4、心肌收縮力改變
AURAex和AURA2臨床試驗(yàn)中，具有基線和至少1次隨訪的LVEF評(píng)估的接受奧希替尼治療的患者中2.4%(9/375)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。根據(jù)已有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能確定心肌收縮力的改變與本品有因果關(guān)系。對(duì)于有已知心血管風(fēng)險(xiǎn)及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測(cè)心臟功能，包括在基線和服藥期間測(cè)定LVEF功能。對(duì)于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測(cè)包括LVEF功能測(cè)定。
5、對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響
本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力無(wú)影響或影響輕微。
6、孕婦及哺乳期婦女用藥
1）男女性避孕
育齡期女性服用本品期間應(yīng)避免妊娠。此類患者在完成本品治療后的下列時(shí)間內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4個(gè)月。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。
2）妊娠
目前還沒(méi)有妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)，或數(shù)據(jù)非常有限。動(dòng)物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生長(zhǎng)遲緩、新生胎仔死亡，見(jiàn)[藥理毒理])。根據(jù)作用機(jī)制及臨床前數(shù)據(jù)，妊娠女性使用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要采用本品治療，否則妊娠期間不得使用本品。
3）哺乳
目前尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)通過(guò)人的乳汁排泄。此外，目前也沒(méi)有充分的信息表明本品或其代謝產(chǎn)物會(huì)經(jīng)動(dòng)物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體內(nèi)檢出了本品及其代謝產(chǎn)物，而且對(duì)胎仔的生長(zhǎng)和存活也產(chǎn)生了不良影響(見(jiàn)[藥理毒理])。因此無(wú)法排除本品對(duì)受乳的嬰兒會(huì)產(chǎn)生影響。因此，采用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。
4）生育能力
目前尚沒(méi)有有關(guān)本品對(duì)人體的生育能力產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究的結(jié)果提示，本品對(duì)雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會(huì)損害生育能力(見(jiàn)[藥理毒理])。
7、兒童用藥
年齡小于18周歲的兒童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。目前還沒(méi)有這方面的數(shù)據(jù)。
8、老年用藥
臨床試驗(yàn)中，411例患者中187例(45%)為65歲或65歲以上，54例患者(13%)為75歲和75歲以上?；谀挲g，未觀察到有效性存在總體差異。探索性分析顯示，與小于65歲的患者相比，在65歲和65歲以上患者中3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高(32% vs 25%)，因不良反應(yīng)劑量調(diào)整更頻繁(23% vs 17%)。
【藥物相互作用】
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。
1、可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì)
體外研究證實(shí)，本品主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5進(jìn)行I期代謝。在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，與200mg每日兩次伊曲康唑(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)合并給藥不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響(曲線下面積(AUC)增加24%，Cmax下降了20%)。因此，CYP3A4抑制劑不太可能對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生影響。目前尚未確定其它對(duì)本品有催化作用的酶類。
2、可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì)
在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)會(huì)使本品的穩(wěn)態(tài)AUC下降78%。同樣，代謝產(chǎn)物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分別下降了82%和78%。建議應(yīng)避免同時(shí)使用本品和CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)。
CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達(dá)非尼)也可降低本品的暴露量，因此應(yīng)該慎用，如有可能也應(yīng)避免使用。當(dāng)奧希替尼與CYP3A的強(qiáng)誘導(dǎo)劑合并用藥難以避免時(shí)，需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑后三周，奧希替尼的劑量可恢復(fù)至每日80mg。本品禁止與圣約翰草合并使用 (見(jiàn)[禁忌])。
3、抑酸藥物對(duì)奧希替尼的影響
在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并給予奧美拉唑并不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無(wú)需任何限制。
服用奧希替尼后血漿濃度可能會(huì)被改變的其它活性物質(zhì)
根據(jù)體外研究的結(jié)果，本品是BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
在臨床PK研究中，本品與瑞舒伐他汀(一種敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了35%和72%。服用本品時(shí)，如果患者合并服用了依賴BCRP進(jìn)行分布且治療指數(shù)較窄的藥物，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)因合并用藥的暴露量增加而出現(xiàn)耐受性方面的變化。(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
在臨床PK研究中，本品與辛伐他汀(一種敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了9%和23%。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。本品不太可能與CYP3A4的底物發(fā)生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我們未對(duì)受孕烷X受體(PXR)調(diào)控的其它酶的相互作用進(jìn)行過(guò)研究。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。
藥物過(guò)量
I/II期臨床研究期間，有少部分患者每日服用奧希替尼的劑量曾達(dá)到240mg，但并未出現(xiàn)劑量限制毒性。在這些研究中，接受每日160mg和240mg的劑量本品的患者其典型的EGFR導(dǎo)致的AE(主要為腹瀉和皮疹)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度較80mg劑量組出現(xiàn)了增加。但是在人體意外過(guò)量服藥方面的經(jīng)驗(yàn)還較為有限。其中的所有病例均為孤立的偶發(fā)事件，患者錯(cuò)誤地加服了1次藥物，并未出現(xiàn)臨床后果。
本品過(guò)量后，尚沒(méi)有特殊的治療。如果懷疑藥物過(guò)量，則應(yīng)暫停用藥，并進(jìn)行對(duì)癥治療。
【臨床試驗(yàn)】
在全球范圍進(jìn)行了兩項(xiàng)單臂、開(kāi)放的臨床研究，入組患有EGFR T790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌且既往全身治療(包括一種EGFR-TKI)出現(xiàn)進(jìn)展的患者，分別為AURAex(II期擴(kuò)展隊(duì)列(n=201))和AURA2(n=210)。
治療前，所有患者都要求為經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室EGFR突變檢測(cè)為EGFR T790M突變陽(yáng)性的NSCLC(研究中采用羅氏cobas?確定腫瘤組織的T790M突變狀態(tài))。所有患者接受本品80mg每日一次的劑量。
這兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)為基于盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)根據(jù)RECISTv1.1評(píng)價(jià)的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點(diǎn)包括：緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、疾病控制率(DCR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。
總體研究人群(AURAex和AURA2)的基線特征有：
中位年齡63歲；13%的患者年齡≥75歲；女性(68%)；白人(36%)；亞洲人(60%)。所有患者均接受了至少一種既往治療。31%的患者(N=129)既往接受過(guò)1種治療(僅EGFR-TKI治療)，69%的患者(N=282)接受過(guò)2種或2種以上既往治療。
72%的患者從不吸煙，99%患者的世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評(píng)分為0或1分，39%的患者具有腦轉(zhuǎn)移(穩(wěn)定至少4周，且無(wú)需使用皮質(zhì)類固醇激素治療)。大多數(shù)患者(83%)在基線時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。AURAex研究和AURA2研究的中位隨訪時(shí)間分別為6.9和6.7個(gè)月。
AURA研究(I期)是一項(xiàng)開(kāi)放、單臂劑量遞增和擴(kuò)展的I期研究，其中多個(gè)劑量擴(kuò)展組包括271名患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的經(jīng)治患者。在63名經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)EGFR T790M陽(yáng)性的經(jīng)治患者的擴(kuò)展隊(duì)列中研究了本品80mg每日一次的療效和安全性。既往治療包括EGFR-TKI和化療。
該T790M陽(yáng)性的研究人群(n=63)的人口學(xué)特征有：中位年齡60歲；女性(62%)；白人(35%)；亞洲人(59%)；世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評(píng)分0或1的患者(100%)；不吸煙者(67%)。既往治療線數(shù)范圍從1線到9線。中位隨訪時(shí)間為8.2個(gè)月。表5總結(jié)了AURA研究及研究的匯總分析(AURAex和AURA2)的療效。
表5.AURA研究的療效結(jié)果
在所有預(yù)先定義的亞組(治療線數(shù)、種族、年齡和地區(qū))分析中，客觀緩解率都超過(guò)50%。
在總體人群中，86%(227/263例)在首次影像學(xué)掃描時(shí)(6周)出現(xiàn)了疾病緩解； 96%(253/263例)在第2次影像學(xué)掃描時(shí)(12周)出現(xiàn)了疾病緩解。
在EGFR T790M de novo突變的患者中尚未進(jìn)行臨床研究。
AURA17 (n=171)是一項(xiàng)II期、開(kāi)放性、單臂研究，評(píng)估奧希替尼(80mg，口服，每日一次)在亞太地區(qū)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突變(EGFRm)和EGFR T790M突變陽(yáng)性、既往接受已批準(zhǔn)的EGFR-TKI藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中的安全性和療效。
在近期治療時(shí)出現(xiàn)并證實(shí)疾病進(jìn)展后，需要實(shí)施活檢，以便中心實(shí)驗(yàn)室對(duì)EGFR T790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)(研究中采用羅氏cobas?確定腫瘤組織的T790M突變狀態(tài))。本研究的有效性主要目的是盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)通過(guò)RECIST1.1版本評(píng)估的客觀緩解率(ORR)。有效性次要目的是評(píng)估緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)，疾病控制率(DCR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。
AURA17患者的基線特征如下：
本研究中大部分患者為女性患者(117/171[68.4%]例)、亞洲患者(168/171[98.2%]例)和中國(guó)患者(148/171[86.5%]例)。研究入選時(shí)患者中位年齡為60.0歲(范圍：26～82歲)，≥50且<65歲年齡組患者比例最大(79/171[46.2%]例患者)。31.6%的患者(N=54)既往接受過(guò)1種治療(僅EGFR-TKI治療)，68.4%的患者(N=117)接受過(guò)2種或2種以上既往治療。
大部分患者為轉(zhuǎn)移性NSCLC(168/171[98.2%]例患者)、組織學(xué)類型腺癌(165/171[96.5%]例患者)并且WHO體力狀況為1(145/171[84.8%]例患者)?；诨€時(shí)靶病灶(TL)長(zhǎng)徑總和，試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)腫瘤負(fù)荷平均值為66.1mm(sd，33.55)，且大部分患者基線TL大小為40至79mm(77/171[45.0%]例患者)。多數(shù)患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(141/171 [82.5%]例患者)。中位隨訪時(shí)間為4.2個(gè)月。
【藥理毒理】
藥理毒理
1、藥理作用
奧希替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。
在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對(duì)攜帶EGFR突變(T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對(duì)野生型EGFR基因擴(kuò)增的抗腫瘤活性較弱?？诜W希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104，約占原形化合物的10%)，其抑制作用特征與奧希替尼相似。
AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對(duì)EGFR外顯子19缺失和T790M突變(約8倍)及野生型(約15倍)的活性較強(qiáng)。體外試驗(yàn)顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。
2、毒理研究
1）遺傳毒性: 奧希替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠在體微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
2）生殖毒性: 動(dòng)物研究顯示，奧希替尼可能會(huì)損害雄性動(dòng)物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，睪丸出現(xiàn)退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg劑量約10周后，暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.5倍時(shí)，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見(jiàn)著床前丟失增加，提示雄鼠生育力下降。
根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，奧希替尼可能損害雌性動(dòng)物生育力。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠給予奧希替尼達(dá)1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，當(dāng)暴露量為人推薦劑量80mg 下AUC的0.3倍時(shí)，觀察到大鼠處于不動(dòng)情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細(xì)胞變薄等組織學(xué)變化。給藥1個(gè)月后卵巢變化的觀測(cè)結(jié)果具有可逆性。
雌性生育力研究顯示，雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天 (約為人推薦劑量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奧希替尼對(duì)雌鼠性周期及妊娠動(dòng)物數(shù)未見(jiàn)影響，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個(gè)月再交配具有可逆性。
大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發(fā)生結(jié)束后(妊娠第2～20天)給予奧希替尼20mg/kg/天(血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍)，可見(jiàn)著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床到硬腭閉合期間(妊娠第6～16天)給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時(shí)(AUC值是人推薦劑量80mg時(shí)的0.1倍)，與對(duì)照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異率可疑增加。
圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生至哺乳第6天給予奧希替尼30mg/kg/天，可見(jiàn)總窩仔流產(chǎn)和出生后死亡增加；20mg/kg/天劑量下可見(jiàn)出生時(shí)幼仔平均體重略微減少及出生后死亡增加，幼仔平均體重在哺乳期第4～6天開(kāi)始增加。
3、致癌性: 目前尚未開(kāi)展奧希替尼致癌性研究。
【貯藏】
30℃以下保存。
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